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Abstract (German)

Malaria ist bis heute, mit etwa 216 Mio. Fällen und etwa 455 000 Todesfällen im Jahre 2016, eine der verheerendsten Infektionskrankheiten weltweit. Für lange Zeit war Chloroquin (CQ) das erfolgreichste Malariamedikament auf dem Markt. Jedoch ist es heute auf Grund der Ausbildung resistenter Zelllinien weitestgehend unwirksam. Daher steht die Entwicklung neuer Antimalariawirkstoffe seit einigen Jahren wieder im Fokus der Forschung. In den letzten Jahren konnten mehrere Studien zeigen, dass metallhaltige Derivate von CQ Antimalaria-Aktivität in den CQ-sensitiven aber auch in den CQ-resistenten Zelllinien aufweisen. In dieser Arbeit wurden eine Reihe neuer, von Chloroquin abgeleiteter Liganden und deren Gold-Komplexe synthetisiert. Der Wirkmechanismus von CQ basiert auf der Inhibition der Kristallisation von Hämozoin (Malariapigment), das der Parasit als Entgiftungsmechanismus ausgehend vom giftigen Stoffwechselprodukt Hämatin bildet. Um die Wirksamkeit der synthetisierten Verbindungen zu untersuchen, haben wir deren Fähigkeit zur Inhibition der Hämozoinbildung in einem spektrophotometrischen Test-Assay untersucht. Außerdem wurden die Assoziations-Konstanten einiger Verbindungen zu Hämatin bestimmt.

Seit der Entdeckung der zytotoxischen Eigenschaften von Cisplatin, spielen Platin-Komplexe in der Krebstherapie eine große Rolle. Die drei bis heute zugelassenen platinhaltigen Medikamente weisen jedoch einige Nachteile auf. So sind sie schlecht wasserlöslich, haben zum Teil starke Nebenwirkungen und es treten immer mehr Resistenzen gegen die Verbindungen auf. In dieser Arbeit wurden zwei neue Platin(II)-Dithiocarbamate mit unterschiedlichen Löslichkeiten synthetisiert und auf ihre Interaktion mit verschiedenen Biomolekülen, wie Glutathion, Guanosin und Human Serumalbumin untersucht. Außerdem, wurden Biokonjugate der Komplexe hergestellt, um eine bessere Zellpermeabilität der Verbindungen zu erreichen.

Abstract (English)

Malaria is still one of the most devastating diseases in the world, with an estimated 216 million cases and 455,000 deaths in 2016. For many years, Chloroquine (CQ) has been the most successful agent for the treatment of malaria, but nowadays many strains of the malaria parasite are resistant against CQ. Recently, several studies have shown that metal containing compounds of antimalarial drugs improved efficacy against both CQ-sensitive and, more remarkably, CQ-resistant Plasmodium strains. In this work, we investigated a panel of new silver, gold, platinum and palladium complexes with new ligands based on the CQ-backbone. The mode of action of CQ is the inhibition of hemozoin (malaria pigment) formation from hemin as a detoxification mechanism of the parasite. As a proof of principle, the ability of the compounds to inhibit hemozoin formation was investigated using a spectrophotometric test assay. In addition, the association constants of some of the compounds to hematin were measured.

Since the discovery of the cytotoxic properties of Cisplatinum, the interest in platinum containing complexes for cancer treatment has increased immensely. Unfortunately, the three platinum compounds which are available today on the market have negative aspects, including poor water solubility, the occurrence of resistance and strong side effects. In this work, two new platinum(II) dithiocarbamates with different solubilities were synthesized, and their interaction with different biomolecules, such as glutathione, guanosine and human serum albumin, were investigated. In addition, bioconjugates with the complexes were synthesized in order to improve the cell permeability.

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