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Abstract (German)

Zuckeranaloga mit einem Stickstoff im Ring (sogenannte Imino- bzw. Azazucker) sind als effektive Inhibitoren einer Reihe verschiedener Glycosidasen bekannt und stellen pharmakologisch interessante Targets dar, um wichtige biologische Vorgänge wie z.B. die Verdauung und die Biosynthese von Glycokonjugaten zu beeinflussen. Diese Arbeit beschäftigt sich, ausgehend von Pyrrol, mit der Ausarbeitung neuer de novo Zugänge zu polyhydroxylierten Pyrrolidinen.

Im ersten Teil der Arbeit wird die stereoselektive Synthese verschiedener polyfunktionalisierter Pyrrolidine beschrieben. Der Schlüsselschritt besteht in der Darstellung des enantiomerenreinen Building Blocks durch eine kinetischen Racematspaltung mit Pseudomonas caepacia Lipase mit bis zu 99%ee. Die anschließend durchgeführte cis-Dihydroxylierung, nucleophile Ringöffnung des cyclischen Sulfats, Iodlactonisierung und Doppelbindungsisomerisierung demonstriert die große Flexibilität des Zentralbausteins. Über diesen effizienten Zugang ist die Darstellung von Glycosidase-Inhibitoren mit Ribitol-, Arabinitol und Xylitol-Konfiguration möglich.

Im zweiten Teil der Arbeit wird die Synthese von 2,2-dialkylierten Pyrrolidinen präsentiert. Diese Verbindungsklasse konnte durch die reduktive Alkylierung des Pyrrol-Aromaten mit Pivaloyliodmethylester unter Birch -Bedingungen zugänglich gemacht werden. Die anschließende Ester-Reduktion liefert das spiegelsymmetrische 2,2-Bis-hydroxymethyl-2,5-dihydro-pyrrol, welches in einer biokatalysierten Veresterung desymmetrisiert werden konnte. Die Lipasen aus Aspergillus oryzae und Candida antarctica liefern beide Antipoden mit bis zu 97%ee. Mit diesem neuen Building Block konnte das erste enantiomerenreine, polyhydroxylierte 2,2-Bis-hydroxymethyl-Pyrrolidin synthetisiert werden.

Durch die Oxidation der ungesättigten 2,2-dialkylierten Pyrrolidine konnte außerdem ein ungewöhnliches Nitron hergestellt werden. Die nachfolgende diastereoselektive 1,3-dipolare Cycloaddition mit verschiedenen Dipolarophilen und die regioselektive nucleophile Addition einer Grignard- Verbindung demonstriert die synthetische Flexibilität dieser Verbindung. Unter anderem war über diesen Weg die erste bekannte Synthese eines bicyclischen 3,3-Bis-hydroxymethyl-Pyrrolizidins möglich.

Des weiteren konnte die reduktive Alkylierung durch die Verwendung von Methyl-6-deoxy-6-iodo-α-D-glucopyranosid als chirales Elektrophil um eine hochdiastereoselektive Variante erweitert werden. Diese Vorstufe konnte anschließend erfolgreich für die Synthese eines neuen Imino-C-Disaccharids eingesetzt werden.

Im Anschluß an die synthetischen Arbeiten wurden die freigesetzten Iminozucker hinsichtlich ihrer Wirkung als Glycosidase-Inhibitoren untersucht. Hierbei zeigte sich, daß das 3,4-Dihydroxy-2,2-bis-hydroxymethyl-pyrrolidin ein kompetitiver Inhibitor der α-Galactosidase ist.

Abstract (English)

Many alkaloidal sugar mimics with a nitrogen in the ring, commonly referred to as aza- or iminosugars, have been found to be effective inhibitors of various glycosidases in a reversible and competitive manner. Glycosidases are involved in several important biological processes, such as digestion, the biosynthesis of glycoproteins, and the catabolism of glycoconjugates. Herein a new de novo approach to natural products and analogues of the polyhydroxylated pyrrolidines have been investigated using pyrrole as the starting material.

In the first part of the thesis the stereoselective syntheses of various polyfunctionalised 2-monoalkylated pyrrolidines are described using (S)-(-)-N-(Boc)-2-hydroxymethyl-2,5-dihydro-pyrrole as a chiral building block. The key step is the kinetic resolution of the racemate with up to 99.5% ee by enantioselective esterification, catalysed by the lipase from Pseudomonas caepacia. The successful cis-dihydroxylation, the ring opening of the cylic sulfate using different nucleophiles, the iodo-induced lactonisation, the oxidation of the 5-position and the isomerisation of the double bond demonstrated the flexibility of this valuable building block. By these means potential glycosidase inhibitors with ribitol-, arabinitol and xylitol-configuration were synthesised in a straightforward way.

In the second part of the thesis synthetic approaches to the interesting new class of 2,2-dialkylated pyrrolidines are presented. The Birch reduction of the pyrrole nucleus followed by the alkylation with iodomethyl pivaloate and subsequent reduction of the ester functions led to the 2,2-bis-hydroxymethyl-2,5-dihydro-pyrrole. This diol was desymmetrised in a highly enantioselective lipase catalysed esterification. Both antipods can be obtained with up to 97% ee by the use of lipases from Aspergillus oryzae and Candida antarctica. With these novel building blocks the synthesis of the first known 3,4-dihydroxy-2,2-bis-hydroxymethyl-pyrrolidine was realised in enantiomerically pure form.

Oxidation of the 2,2-dialkylated pyrrolidines with the Davis' reagent led to an uncommon unsaturated nitrone. Diastereoselectice 1,3-dipolar cycloaddition with various dipolarophiles and regioselective nucleophilic addition of a Grignard reagent demonstrated the flexibility of this new nitrone. Cis-dihydroxylation of the double bond, cycloaddition with allylic alcohol followed by intramolecular recyclisation completed the synthesis of a bicyclic 3,3-bis-hydroxymethyl-pyrrolizidine system, which is not known in the litererature yet.

In expansion of the reductive alkylation method also the use of a chiral electrophile was investigated. The employment of a 6-deoxy-6-iodo-α-D-glucose derivative resulted in a highly diastereoselective alkylation which could be used for the synthesis of an hitherto unknown enantiomerically pure imino-C-disaccharide branched at the 2-position.

Finally the deprotected iminosugars were examinated in inhibition tests with different glycosidases showing that the 3,4-dihydroxy-2,2-bis-hydroxymethyl-pyrrolidine is a competitive inhibitor of the α-galactosidase.

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