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Abstract (German)

Da Kohlenhydrate, oft in Form von Glycokonjugaten, bei vielen biologischen Vorgängen eine zentrale Rolle spielen, hat das Feld der Glycosidase- und Glycosyltransferase-Hemmer in den letzten Jahren einen großen Aufschwung erlebt. Einige Vertreter dieser Inhibitoren werden als Azazucker bezeichnet. In dieser Arbeit werden zwei Verbindungen - das 1,6-Dihydro-3-(2H)-pyridon 21 und das 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-3-ol 20 - als flexible Bausteine genutzt, um eine Reihe hydroxylierter Piperidinderivate darzustellen. Dazu wurden zunächst drei verschiedene de novo - Zugänge zu diesen Bausteinen näher untersucht, um größere Mengen dieser Verbindungen zur Verfügung zu stellen. Im zweiten Teil wurde dann eine enzymatische Racematspaltung für den Allylalkohol erarbeitet, die es erlaubt den Alkohol mit einem ee-Wert >98 % und einem Selektivitätswert E > 100 zu erhalten. Anschließend wurde das Potential der Bausteine auf mögliche Funktionalisierungen zu hydroxylierten Piperidinderivaten näher untersucht. Dabei zeigte sich, daß das Enon 21 weniger gut geeignet ist und häufig Zersetzungsreaktionen auftreten. Für den Allylalkohol 20 ließen sich dagegen zahlreiche stereoselektive Funktionalisierungen sowohl der Hydroxygruppe, als auch der C=C-Doppelbindung finden, die die Synthese des enantiomerenreinen 3,4,5-Trihydroxypiperidins (-)-99 und der racemischen Brom-, Fluor- und Aminodiole 80, 101 und 103 erlaubten. Weiterhin wurde eine Darstellungsmöglichkeit des N-tosylierten Aziridins 96 erarbeitet, das sich analog dem entsprechenden Epoxid auch mit verschiedenen Nukleophilen in Ringöffnungsreaktionen einsetzen lassen sollte. Zuletzt wurde dann noch eine Methode zur Synthese der Verbindung 120 entwickelt, deren exo-Methylengruppe zu mehreren Reaktionen befähigt ist.

Abstract (English)

In this thesis two molecules – the 1,6-dihydro-3-(2H)-pyridone 21 and the 1,2,3,6-tetrahydropyridine-3-ol 20 – were envisioned as flexible key compounds that offer the opportunity to synthesize a great variety of hydroxylated piperidines as sugar analogues. Three DeNovo strategies for the synthesis of these key compounds have thus been investigated. Only one strategy, starting from pyridine, is able to produce the allylic alcohol 20 in large quantities and without any restrictions on the protecting group at the ring nitrogen. The enzymatic acylation of the allylic alcohol 20 with vinyl acetate in MtB-ether with lipase QL from Alcaligenes sp. gives the alcohol with a selectivity up to >98 % (E > 200). The potential of the key compounds to produce hydroxylated piperidines was then analyzed. The enone 21, which proved to be quite unstable, could not be employed in such a synthesis because of rapid decomposition. The allylic alcohol 20 could be functionalized by substitution of the hydroxy group or additions to the double bond. Thus the enantiomerically pure piperidine-3,4,5-triol (–)-99 and the N-protected racemic bromo-, fluoro- and amino-diols 80, 101 and 103 have been synthesized. In addition a stereoselective approach to the N-tosylated aziridine 96 is presented. Like the epoxide, it may serve as a means of introducing various nucleophiles by ring-opening reactions. Finally the synthesis of the compound 120 was developed. The exo-methylene group of this system can be functionalized via hydroboration to give a highly active inhibitor, as was shown by Ichikawa. The problem with this strategy was that unlike a BOC group the attached phenyloxycarbonyl protecting group was not stable under the alkaline conditions. In summary it could be shown that the allylic alcohol provides multiple paths to hydroxylated piperidine compounds.

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