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Abstract (French)

Les plantes médicinales et des champignons endophytes produisent des produits naturels avec une grande variété de structures chimiques qui peuvent être appropriés pour certaines applications médicales. La plupart de ces métabolites secondaires présentent des activités biologiques pertinentes sur le plan pharmaceutique ce qui les rends de véritable potentiels de nouveaux produits thérapeutiques et bioactifs efficaces.

La protéine de choc thermique Hsp90 joue un rôle crucial dans le maintien de l'homéostasie des protéines oncogènes. Les inhibiteurs de Hsp90 offre une grande promesse dans le traitement de diverses tumeurs solides et hématologiques. De nombreux inhibiteurs naturels de Hsp90 ont été développés au cours des dernières années, certains d'entre eux présentent d'excellentes activités anti-tumorales et ils sont entrés dans des essais cliniques.

L'objectif de ce travail est l'isolement et l’élucidation de la structure des métabolites secondaires de la plante Thymelaea lythroides et de son champignon endophyte Chaetomium aureum ainsi qu’au criblage de leur activité anti-tumorale par leurs effets inhibiteurs de la machinerie Hsp90.

La plante médicinale Thymelaea lythroides a été sélectionnée de 55 plantes médicinales qui sont utilisées comme une médecine traditionnelle par les patients de l'Institut National d'Oncologie au Maroc. Cinq souches de champignons endophytes (Alternaria sp., Chaetomium sp., Cladosporium sp., Pleospora et sp.) ont été isolés à partir de la plante Thymelaea lythroides. Le champignon Chaetomium aureum a été choisi pour une étude plus approfondie, pour ceci, il a été cultivé dans 11 milieux solides et un milieu liquide (le milieu de Wickerham) pour une période de trois à quatre semaines. Les extraits ont été ensuite soumises à divers processus de séparation chromatographique pour isoler les metabolites secondaires. L'élucidation de la structure des substances isolées a été réalisée par des procédés modernes, y compris la spectrométrie de masse (MS) et résonance magnétique nucléaire (RMN). En outre, les réactions de dérivatisation chiraux ont été appliquées à des composés optiquement actifs en vue de déterminer sa configuration absolue.

Enfin, les composés résultants ont été soumis à divers essais biologiques en vue d'examiner leur activité anti-tumorale ainsi que leur capacité à inhiber la machinerie de la protéine chaperone Hsp90. En outre, les composés isolés ont été testés pour leurs activités antibactériennes, antifongiques, leurs propriétés cytotoxiques, ainsi que de leurs effets inhibiteurs de différentes protéines kinases.

1. Les composés isolés à partir de la plante Thymelaea lythroides

Huit métabolites secondaires ont été isolés à partir de la plante médicinale Thymelaea lythroides, y compris un depsipeptide (1; Bassiatin), deux coumarines (2; Daphneon et 3; Daphneolone), un dicoumarine (4; Daphnoretin), deux lignanes (5; Wikstromol et 6; δ- sesamin), un flavonoide glucosidé (8; trans-tiliroside) et un dicoumarine glucosidé (7; Rutarensin).

Bassiatin (1) est un métabolite secondaire inhabituel de la plante, qui a été précédemment isolée exclusivement de champignons endophytes. Par conséquent, ce composé est isolé pour la première fois de la plante Thymelaea lythroides.

Daphneone (2) a montré une puissante activité cytotoxique contre la lignée cellulaire de lymphome de souris L5178Y. L'inhibition des différents protéines kinases testées n'a été remarquable que dans la cas du composé trans-tiliroside (8) et Rutarensin (7). Tous les composés isolés de la plante Thymelaea lythroides ont été inactifs contre la protéine chaperone Hsp90.

2. Composés isolés du champignon endophyte Chaetomium aureum

Six nouveaux composés ont été obtenus à partir de cette souche fongique, y compris le nouveau dérivé de Alkylresorcinol (18; Chaetoresorcinol), quatre nouveaux dérivés de Xanthoradone (14; Xanthoradone D1, 15; Xanthoradone D2, 16; Xanthoradone E1 et 17; Xanthoradone E2), et un dérivé de Pyrochromone (13; SB 236050), avec quatre dérivés Azaphilone connu (9; Sclerotiorin, 10; Isochromophilon VII, 11; Sclerotioramin et 12; Isochromophilon VI).

(+)-Sclerotiorin (9), (+)-Isochromophilon VII (10), (+)-Sclerotioramin (11) et Isochromophilon VI (12) ne présentent pas d’effet cytotoxique contre la lignée de cellulaire de lymphome de souris L5178Y. Cependant, il a été révélé que (+)- Sclerotiorin (9) est actif contre toutes les protéines kinases testées sauf contre MEK1wt tandis que ses dérivés, Isochromophilone VI (12) et Sclerotioramin (11), étaient capables d'inhiber seulement quelques-uns. En outre, tous les composés ont été testés pour leurs effets inhibiteurs de la protéine chaperonne Hsp90. Seulement (+)- Sclerotiorin (9) a montré une excellente inhibition de la protéine chaperonne Hsp90 avec un effet similaire de celui de l’inhibiteur connu 17-AAG (Geldanamycinderivat).

Chaetoresorcinol (18) a montré une activité anti-fongique modérée contre Aspergillus fumigatus, tandis que les autres composés isolés de l’endophyte n'étaient pas actif.

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